Duas espécies de plantas inventam a mesma substância quimicamente complexa e interessante do ponto de vista médico
Blocos de construção diferentes: As plantas utilizam vias químicas semelhantes para biossintetizar estes compostos, mas utilizam materiais de partida e enzimas diferentes
Uma equipa de investigadores do Instituto Max Planck de Ecologia Química colaborou com colegas internacionais para estudar a biossíntese dos alcalóides da ipecacuanha. Compararam duas espécies de plantas e descobriram que, apesar de usarem abordagens químicas semelhantes, as espécies utilizam enzimas e materiais de partida diferentes. Essas descobertas são importantes para permitir a produção dessas substâncias em maior escala.
As plantas produzem uma enorme abundância de produtos naturais. Muitos produtos naturais vegetais são específicos de ancestrais e ocorrem apenas em determinadas famílias de plantas, por vezes apenas numa única espécie. Curiosamente, no entanto, as mesmas substâncias podem por vezes ser encontradas em espécies distantemente relacionadas. Na maioria dos casos, porém, apenas o produto final é conhecido e não se sabe ao certo como essas substâncias são produzidas nas plantas. Os alcalóides da ipecacuanha encontram-se em duas espécies de plantas distantemente relacionadas, conhecidas como plantas medicinais: na ipecacuanha Carapichea ipecacuanha, que pertence à família das gencianas, e na alangium salviifolium (Alangium salviifolium), que pertence à família dos dogwood e é conhecida da medicina ayurvédica. Estudos anteriores tinham já demonstrado que ambas as espécies produzem alcalóides de ipecacuanha. Em particular, o extrato de ipecacuanha ("xarope de ipecacuanha") foi um medicamento de farmácia muito utilizado até aos anos 80 (sobretudo na América do Norte), utilizado para induzir o vómito em casos de envenenamento. As substâncias eméticas activas são a cefalina e a emetina, ambas derivadas do precursor protoemetina, mas desconhecia-se em grande medida a forma como eram produzidas. Apenas em dois pequenos estudos foram identificadas algumas enzimas na ipecacuanha, mas a maioria das enzimas era desconhecida e não se conheciam quaisquer enzimas no Alangium.
Para Maite Colinas, primeira autora do estudo e líder do grupo de projeto no Departamento de Biossíntese de Produtos Naturais do Instituto Max Planck de Ecologia Química, em Jena, as questões-chave eram: "O último antepassado comum destas espécies viveu há mais de 100 milhões de anos, pelo que colocámos a hipótese de as duas espécies terem desenvolvido independentemente formas de produzir alcalóides de ipeca. Uma questão fundamental era saber se tinham encontrado as mesmas vias ou vias diferentes para produzir estes compostos, tanto química como enzimaticamente."
Inicialmente, a equipa descobriu que os alcalóides de ipecacuanha estão presentes, em certa medida, em todos os tecidos vegetais de ambas as espécies, mas em quantidades muito mais elevadas nos tecidos das folhas jovens e nos órgãos subterrâneos das plantas. Ao comparar tecidos com níveis elevados e baixos de alcalóides de ipeca, foram identificados genes que poderiam estar envolvidos na biossíntese. Outros testes e a transformação genética de uma planta modelo permitiram a reconstrução gradual da via biossintética em ambas as espécies. A via reservava algumas surpresas: contrariamente às expectativas, o primeiro passo da biossíntese não parece ser controlado por uma enzima, mas ocorre espontaneamente. Outra surpresa foi o envolvimento de uma enzima invulgar. A sua estrutura tridimensional era completamente diferente de todas as outras enzimas que catalisam a mesma reação, nomeadamente a clivagem de uma molécula de açúcar. "Esta classe de enzimas não está normalmente envolvida na produção de produtos naturais. Provavelmente, esta é também a razão pela qual foi a última enzima que identificámos neste estudo", relata Maite Colinas.
Curiosamente, a enzima que cliva o açúcar foi detectada no núcleo da célula, enquanto se pensa que o substrato está localizado no vacúolo. Após a clivagem do açúcar, as substâncias são altamente reactivas e, por conseguinte, susceptíveis de serem tóxicas. Ao separar espacialmente o substrato e a enzima, a planta evita a presumível acumulação tóxica destes compostos tóxicos. No entanto, se um herbívoro, como uma lagarta, se alimenta da planta, as células são destruídas, a enzima e o substrato juntam-se e as substâncias tóxicas só se formam como substâncias defensivas quando são necessárias. Sistemas de defesa semelhantes com separação espacial de enzima e substrato já foram descritos para outros produtos naturais, por exemplo, para glucosinolatos, saponinas ou alcalóides indólicos monoterpenóides. As plantas utilizam repetidamente os mesmos mecanismos de defesa e utilizam compostos quimicamente completamente diferentes.
Uma comparação das enzimas envolvidas na biossíntese das duas espécies de plantas sugere que estas desenvolveram a produção do mesmo grupo de alcalóides independentemente uma da outra no decurso da evolução. "Uma vez que a biossíntese dos alcalóides do ipeca parece ter evoluído de forma independente, esta via pode servir de modelo para a investigação sobre a evolução das vias dos produtos naturais. Os metabolitos a jusante, particularmente em Alangium (por exemplo, tubulosina), também têm efeitos farmacológicos interessantes, mas os seus efeitos específicos não foram bem estudados devido à sua baixa abundância. Por isso, a nossa investigação poderá ajudar a produzir estas substâncias em maiores quantidades no futuro, para que as suas actividades farmacológicas possam ser investigadas em maior detalhe", explica Sarah O'Connor, chefe do Departamento de Biossíntese de Produtos Naturais no MPI para a Ecologia Química, a importância do estudo.
Em trabalhos futuros, os passos finais da biossíntese devem ser elucidados, porque até agora, toda a via metabólica só foi demonstrada até ao intermediário central protoemetina, mas ainda faltam os passos para os produtos finais.
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Publicação original
Maite Colinas, Clara Morweiser, Olivia Dittberner, Bianca Chioca, Ryan Alam, Helena Leucke, Yoko Nakamura, Delia Ayled Serna Guerrero, Sarah Heinicke, Maritta Kunert, Jens Wurlitzer, Kerstin Ploss, Benke Hong, Veit Grabe, Adriana A. Lopes, Sarah E. O’Connor; "Ipecac alkaloid biosynthesis in two evolutionarily distant plants"; Nature Chemical Biology, 2025-6-3
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